스테로이드(Steroid)

부신피질에서 생성되는 호르몬은 크게 3가지이다. GC(glucocorticoid), MC(mineralcorticoid), androgen. 세가지 모두 steroid계이며, 따라서 콜레스테롤을 재료로 합성된다.

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스테로이드 합성 과정

콜레스테롤이 세포 내부로 흡수되면 StAR(steroidogenic acute regulatory protein)이라는 콜레스테롤 수송 단백질에 의해 미토콘드리아 내부로 들어가게 된다. 이 과정이 속도 결정 단계(rate-limiting step)에 해당한다. 이동한 콜레스테롤은 CYP11A1에 의해 절단되어 pregnenolone이 된다. pregenenolone은 다음과 같이 변형 및 합성된다.

1) progesterone -> corticosterone -> aldosterone

2) cortisol

3) DHEA -> 생식세포로 이동 -> esterone(E1) & testosterone -> estradiol(E2)

corticosterone은 MC인 aldosterone의 전구체이지만 cortisol과 같은 GC로 작용한다.

* estrone은 estradiol의 1/10 수준의 potent를 가진 약한 여성호르몬 성분이다. menopause 이후에는 estrone만 분비된다. 대부분의 estrogen 역할을 estradiol이 수행하며, estriol(E3)은 임신기에 다량 분비된다.

 

스테로이드 분비 및 발현 과정

생성된 cortisol는 CBG(Corticosteroid binding globulin, Transcortin)에 결합하여 혈액을 타고 이동한다. 단백질로부터 유리된 free cortisol이 표적세포의 세포막을 통과한 뒤 receptor와 결합한다. glucocorticoid receptor는 원래 HSP(Heat shock protein)에 결합해있는데, cortisol이 결합하면 HSP가 분리되면서 recptor가 활성화되고 핵 내부로 이동해 전사인자로서 작용한다.

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Mineralcorticoid receptor(MR)의 문제

MR은 glucocorticoid와 mineralcorticoid를 구별하지 못하기 때문에 cortisol에도 MR이 활성화된다는 문제점이 있다(심지어 aldosterone의 혈중 농도는 cortisol의 1/1000 수준이다). 스테로이드 장기 복용환자에게 aldosterone 효과인 hypokalemia와 peripheral edema가 나타나는 것이 이러한 이유 때문이다. 이를 방지하기 위해 MR 주변에는 cortisol을 cortisone이라는 불활성화형태로 전환하는 효소가 존재한다. 반대로 GR 주변에는 cortisone을 cortisol로 활성화시키는 효소가 존재한다.

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스테로이드 배출 과정

주로 간에서 P450에 의해 수용성 분자를 첨가되어 배출되기 쉬운 형태로 전환한다. 스테로이드는 본디 지용성이므로 혈류 내에서 단백질과 결합해 있고, 단백질과 결합한 상태에서는 체외로 배출이 어렵다.

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Cortisol 작용 효과

크게 glyconeogensis를 통한 혈당 상승, 교감신경 수용체 발현 증가(특히 alpha-1), 염증 억제로 구분된다.

 

1) 혈당 상승

​근육의 protolysis와 adipose tissue의 lipolysis를 유발하여 gluconeogenesis를 촉진한다. 혈당을 올리는 반면 근육이나 지방의 포도당 소모는 감소시킨다. 이는 인간을 포함한 동물이 지금까지 살면서 받은 대부분의 스트레스 상황이 기아상황이었기 때문으로 추정된다. 즉, 당장 스트레스 상황에 대처하기 위해 혈당을 올리긴 하지만, 단시간에 근육에서 포도당을 써버리면 금방 죽게 될 것이므로 근육의 에너지 소모량 자체를 줄이는 것이다.

또한 혈당을 유지하기 위해 insulin resistance를 증가시킨다. 세포로 들어가는 당이 줄어들면서 혈당이 상승하고, 이에 따른 피드백으로 insulin이 더 많이 분비된다. DM type 2와 같은 과정이다(diabetogenic).

단기간, 급성기로 사용된 glucocorticoid는 lipolysis를 일으켜 혈당을 상승시키지만, 만성적으로 사용될 경우 lipogenesis를 일으켜 fat distribution이 일어난다. 대표적인 예가 cushing syndrome의 moon face, bufalo hump이다.

 

​2) 교감신경 수용체 발현 증가

adrenal insuficiency의 경우 cortisol 분비 부족으로 인한 저혈압이 나타날 수 있다. 진단을 위해 Rapid ACTH stimulation test를 시행할 수 있다. septic shock 등에서는 혈압 상승을 위해 hydrocortisone CIV를 바로 적용하기도 한다.

 

3) 염증 억제

COX2 를 억제해서 prostaglandin 합성을 저해한다. 직접 면역 세포에 작용해서 proinflammtory cytokine 분비를 저해하고, 면역반응을 suppress하는 cytokine을 분비시키기도 한다.

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Endogenous steroid vs. Synthetic steroid

합성 스테로이드의 경우 항염증 효과가 더 두드러지게 나타난다. neutrophil이 혈관의 endothelial line of the blood vessel에 상주하게끔 하는 단백질 합성을 저해하는 demargination 과정이 일어난다. 또한 여러 림프구의 합성이 저해되어 count가 감소한다.

 

 

* Reference

Osmosis - Learning Medicine Made Simple